Meldonium i L-karnitynę często wymienia się razem jako środki «na energię i serce». Paradoks polega na tym, że meldonium ukierunkowane jest na obniżenie poziomu karnityny, a L-karnityna — na jego uzupełnienie. Redakcja wyjaśnia, jak dwie substancje mogą być powiązane z jednym szlakiem metabolicznym i jednocześnie działać w przeciwnych kierunkach.
Karnityna: od czego wszystko się zaczyna
Karnityna to niewielka cząsteczka, która transportuje długołańcuchowe kwasy tłuszczowe do wnętrza mitochondriów, gdzie ulegają utlenieniu z wytworzeniem energii. Bez karnityny kwasy tłuszczowe nie mogą trafić do «pieca» komórki. Około 95% zapasów karnityny w organizmie skupione jest w mięśniach szkieletowych.
Człowiek pozyskuje karnitynę dwiema drogami: z pożywieniem, przede wszystkim z czerwonego mięsa i produktów mlecznych, oraz poprzez własną syntezę w wątrobie i nerkach z aminokwasów lizyny i metioniny. Ostatni krok syntezy to przekształcenie gamma-butyrobetainy w karnitynę przez enzym hydroksylazę gamma-butyrobetainy.
Do komórek mięśni karnityna trafia za pomocą specjalnego transportera OCTN2, który działa wbrew gradientowi stężeń. Nerki skutecznie resorbują karnitynę, dlatego u zdrowego człowieka jej poziom we krwi utrzymuje się dość stabilnie, nawet u wegetarian, choć u nich jest nieco niższy.
Przegląd Stephensa, Constantina-Teodosiu i Greenhaffa (2007) pokazał jeszcze jedną rolę karnityny: podczas intensywnego wysiłku wiąże ona nadmiar grup acetylowych, tworząc acetylokarnitynę. Pomaga to utrzymać aktywność enzymu dehydrogenazy pirogronianowej i, odpowiednio, utlenianie węglowodanów.
Jak działa meldonium
Meldonium (mildronian) opracowano na Łotwie w latach 70. XX wieku. Pod względem budowy jest strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy. Dzięki temu hamuje enzym hydroksylazę gamma-butyrobetainy — czyli ostatni krok syntezy karnityny — i konkuruje z karnityną o transporter OCTN2, nasilając jej wydalanie przez nerki.
W rezultacie poziom karnityny w tkankach, zwłaszcza w sercu, spada. Zgodnie z koncepcją twórców ogranicza to utlenianie kwasów tłuszczowych i zmusza komórkę do większego wykorzystania glukozy, która potrzebuje mniej tlenu na jednostkę wytworzonej energii. Efekt ten uzasadnia się dla warunków niedokrwienia, gdy brakuje tlenu.
Przegląd Dambrovej i współautorów (2016) opisuje także inne potencjalne efekty meldonium: gromadzenie gamma-butyrobetainy, wpływ na tlenek azotu i markery kardiometaboliczne. Większość danych mechanistycznych uzyskano w modelach eksperymentalnych, a badania kliniczne prowadzono przeważnie w krajach byłego ZSRR.
Zatem meldonium to modulator metaboliczny wpływający na proporcje «paliwowych» szlaków komórki poprzez obniżenie karnityny. Właśnie na tym opierają się deklarowane zastosowania medyczne i zainteresowanie nim w sporcie.
Jak działa suplement L-karnityny
L-karnityna w formie suplementów (zwykle L-karnityny winian, acetylo-L-karnityna lub wolna zasada) to ta sama cząsteczka, która powstaje w organizmie. Idea suplementu jest prosta: zwiększyć dostępność karnityny i, teoretycznie, wzmocnić transport kwasów tłuszczowych do mitochondriów.
Problem w tym, że w mięśniach karnityny jest już wystarczająco dużo, a jej wychwyt przez transporter OCTN2 jest ograniczony. Biodostępność suplementu po podaniu doustnym również jest niska. Przez lata badania nie potrafiły wykazać, że przyjmowanie L-karnityny zwiększa jej zawartość w mięśniach.
Sytuację zmieniła praca Walla i współautorów (J Physiol, 2011). Uczestnicy przez 24 tygodnie przyjmowali L-karnitynę razem z dużą ilością węglowodanów dwa razy dziennie. Insulina stymulowała wychwyt karnityny przez mięśnie, a jej zawartość w nich wzrosła o około jedną piątą. Bez węglowodanów takiego efektu nie było. To tłumaczy, dlaczego krótkie kuracje suplementem bez węglowodanów prawie nie działają.
Odrębny kierunek to wpływ L-karnityny winianu na regenerację po wysiłku. Szereg badań opisywał zmniejszenie markerów uszkodzenia mięśni i bolesności, a dane te podsumowano w przeglądzie Fieldinga i współautorów (2018). Jednak efekty są umiarkowane, a jakość badań różna.
| Parametr | Meldonium | L-karnityna |
|---|---|---|
| Kierunek wpływu na karnitynę | Obniża poziom tkankowy | Uzupełnia (w określonych warunkach) |
| Cel działania | Enzym syntezy, transporter OCTN2 | Substrat do transportu kwasów tłuszczowych |
| Przesunięcie paliwowe (koncepcja) | Od tłuszczów do glukozy | Podtrzymanie utleniania tłuszczów |
| Status | Lek w wielu krajach; zabroniony przez WADA | Suplement diety, dozwolony |
Status, przepisy antydopingowe i baza dowodowa
Meldonium jest zarejestrowane jako lek na Łotwie, w Ukrainie i w wielu innych krajach postsowieckich, przeważnie do stosowania w chorobie niedokrwiennej serca i zaburzeniach krążenia mózgowego. Nie jest zatwierdzone przez FDA w USA i nie ma scentralizowanej rejestracji w UE. Niezależnych dużych badań randomizowanych według międzynarodowych standardów jest dla niego niewiele.
Od 1 stycznia 2016 roku meldonium wpisano na Listę substancji zabronionych WADA w klasie modulatorów hormonalnych i metabolicznych; jest zabronione stale — i w okresie zawodów, i poza nim. Decyzję poprzedziło badanie Görgensa i współautorów (2015), które wykryło meldonium w około 2% przeanalizowanych próbek dopingowych sportowców, co świadczyło o jego masowym stosowaniu.
W 2016 roku po wpisaniu na listę odnotowano ponad sto pozytywnych testów, wśród których byli i znani sportowcy. Część przypadków wiązała się z tym, że substancję przyjmowano jeszcze przed zakazem, a wydalała się dłużej, niż oczekiwano. To podkreśla, że okres wydalania meldonium jest długi.
L-karnityna nie jest zabroniona przez WADA jako suplement. Jednocześnie dożylne infuzje jakichkolwiek substancji w ilości przekraczającej ustaloną w Liście substancji zabronionych objętość w danym okresie należą do metod zabronionych, jeśli nie są przeprowadzane w ramach leczenia szpitalnego lub badań klinicznych. Sportowcy powinni uwzględniać tę zasadę.
Bezpieczeństwo i ryzyko
Meldonium jako lek ma ulotkę z wykazem działań niepożądanych, wśród których są reakcje alergiczne, zaburzenia trawienia, tachykardia, zmiany ciśnienia tętniczego, pobudzenie. Samodzielnego stosowania bez wskazań, zwłaszcza w sporcie, redakcja nie popiera — i przez niepewność stosunku korzyści do ryzyka, i przez konsekwencje antydopingowe.
L-karnityna jest ogólnie dobrze tolerowana. Przy wysokich dawkach możliwe są nudności, biegunka i specyficzny «rybi» zapach ciała związany z tworzeniem trimetyloaminy. Osobno omawia się pracę Koetha i współautorów (Nat Med, 2013): mikrobiota jelitowa przekształca karnitynę w TMAO — metabolit powiązany z miażdżycą w modelach zwierzęcych i badaniach obserwacyjnych.
Znaczenie TMAO dla ludzi przyjmujących karnitynę nie zostało ostatecznie ustalone: chodzi o powiązanie, a nie o udowodniony związek przyczynowo-skutkowy. Jednak osoby z chorobami sercowo-naczyniowymi powinny omówić długotrwałe przyjmowanie suplementu z lekarzem.
- Meldonium:środek na receptę w wielu krajach, zabroniony przez WADA, długi okres wydalania.
- L-karnityna:suplement o dobrym profilu bezpieczeństwa, możliwe efekty żołądkowo-jelitowe oraz kwestie dotyczące TMAO.
- Oba:nie mają przekonujących dowodów poprawy wyników sportowych u osób zdrowych.
Wnioski redakcji
Meldonium i L-karnityna są powiązane z jednym i tym samym szlakiem metabolicznym, ale kierują nim w przeciwnych kierunkach: meldonium obniża poziom karnityny i przesuwa metabolizm energetyczny w stronę glukozy, a suplement karnityny go uzupełnia, choć w mięśniach — tylko w określonych warunkach.
Różni się i status: meldonium to lek o ograniczonej międzynarodowej bazie dowodowej i zabroniony przez WADA, L-karnityna to dozwolony suplement o umiarkowanych i nie zawsze odtwarzalnych efektach.
Komu i co warto rozważyć, analizujemy w artykule «Meldonium vs L-karnityna: co wybrać i dla kogo». Polecamy również materiały redakcji o Liście substancji zabronionych WADA, o acetylo-L-karnitynie oraz o kreatynie i beta-alaninie.
Bibliografia
- Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, et al. Pharmacological effects of meldonium: biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res. 2016;113(Pt B):771–780.
- Görgens C, Guddat S, Dib J, et al. Mildronate (Meldonium) in professional sports — monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry. Drug Test Anal. 2015;7(11–12):973–979.
- World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2016. Montreal: WADA; 2015.
- Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, Greenhaff PL. New insights concerning the role of carnitine in the regulation of fuel metabolism in skeletal muscle. J Physiol. 2007;581(Pt 2):431–444.
- Wall BT, Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, et al. Chronic oral ingestion of L-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exercise in humans. J Physiol. 2011;589(Pt 4):963–973.
- Fielding R, Riede L, Lugo JP, Bellamine A. L-Carnitine supplementation in recovery after exercise. Nutrients. 2018;10(3):349.
- Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576–585.
Andriy Melnyk
Trener sportów siłowych, autor programów dla początkujących i średniozaawansowanych. Pisze o planowaniu treningów.
